1. 摘要
2. 材料和方法
3. 結果
4. 討論

摘要

猴頭菇自古以來就被認為是具有藥用價值的蘑菇，但對其對人類健康的科學證據仍不確定。在這項研究中，我們進行了一個隨機、雙盲、安慰劑對照的平行組比較研究，評估攝入含有猴頭菇子實體的補充劑12周對認知功能的改善。我們進行了三種測試：簡短精神狀態檢查（MMSE）、Benton視覺保留測試和標準語言配對聯想學習測試（S-PA）。僅MMSE測試顯示，口服猴頭菇顯著改善認知功能並防止其惡化。我們推測，蘑菇中的各種化學物質，包括猴頭菇素，對大腦神經網絡具有多種作用，從而改善認知功能。到目前為止，口服猴頭菇是一種安全且方便的預防認知功能衰退的方法。

猴頭菇（又稱獅子鬃蘑菇，HE）廣泛分布於北美、歐洲和亞洲。這種蘑菇長期以來被認為是具有藥用價值的蘑菇，特別在中國傳統醫學中非常受歡迎（15, 27）。最近，我們還在老鼠實驗中發現了它在更年期具有抗肥胖作用（14），並且攝入猴頭菇會改變行為節律（10）。然而，有關它對人類健康的科學證據仍然不確定。先前，我們已經證明口服猴頭菇對改善抑鬱和焦慮顯著有效（30）。猴頭菇中已發現大量調節人類生物功能的化學物質。特別是，猴頭菇素豐富地存在於猴頭菇的子實體中，似乎非常重要（17-19）。猴頭菇素能激活星形膠質細胞中神經生長因子（NGF）的合成，而神經生長因子對大腦神經細胞的存活是必需的（11-13）。傳說攝入含有猴頭菇的補充劑對改善認知功能也有效，但尚未有任何科學證據。在這項研究中，我們進行了一個隨機、雙盲、安慰劑對照的平行組比較研究，評估口服含有猴頭菇的補充劑12周對認知功能的改善。我們觀察到了對認知功能改善的顯著效果。

材料和方法

我們在兩個研究機構進行了所有研究：位於日本福岡的九州大學醫院合作二館和USL Health-up Salon。所有測試嚴格遵循2013年在巴西福塔雷薩修訂的赫爾辛基宣言，以及2014年日本政府發布的《涉及人體的醫學和健康研究倫理指南》。在測試之前，我們通過仔細解釋測試的目的和方法獲得了知情同意，並確認所有受試者都了解它們，並自願參加研究。

通過進行隨機、雙盲、安慰劑對照的平行組比較研究（RCT）評估猴頭菇的作用。該方法基本上遵循了我們以前的測試（30）。簡而言之，所有參與者被隨機分為兩組：猴頭菇組（HE組）每天服用四粒猴頭菇補充劑，安慰劑組每天服用四粒不含猴頭菇的安慰劑補充劑，持續12周。一粒猴頭菇補充劑含有0.8克猴頭菇子實體粉末，而安慰劑補充劑則不含任何猴頭菇粉末。在我們之前的研究中，參與者連續4周每天服用含有2.0克猴頭菇的餅乾。然而，在這項研究中，我們將持續時間延長到12周，因為我們推測改善認知功能需要更長的時間來重塑大腦神經結構。

我們根據以下規則仔細篩選參與者：選擇年滿50歲、健康並自願參加測試的參與者，排除以下人員；定期服用其他功能性食品、藥物或補充劑以達到與我們測試相似效果的人；在過去4周內改變或開始服用任何保健食品的人；在夜間工作或白天和夜間輪班工作的人；需要接受荷爾蒙替代療法、藥物治療、運動治療或食物療法等任何醫療治療的人；以前患有嚴重的糖代謝失調、脂代謝失調、肝功能、腎功能、心臟、循環器官、呼吸器官、內分泌系統、免疫系統或神經系統疾病的人；有酗酒或吸毒史的人；對食物可能產生過敏反應的人；在知情同意時懷孕或哺乳，或在測試期間想要懷孕的人；參加過其他食品、藥品或類藥品產品的實驗，或在測試期間計劃參加其他人體實驗的人；或研究主任評估不適合參加研究的人。

改善認知功能的評估使用以下三種方法：（i）迷你精神狀態檢查（MMSE）：評估包括定向力、記憶、計算、語言和空間能力在內的認知功能的口頭測試（16, 34, 38）。（ii）Benton視覺保留測試：評估視覺識別、記憶和構建能力（6, 7）。（iii）標準口頭配對聯想學習測試（S-PA）：通過聆聽和記住10對單詞後計算正確答案來評估短期記憶（39, 40）。

所有參與者被分配到兩個組（猴頭菇組和安慰劑組），在分配主任的塊隨機化下，兩組間沒有任何統計學上的顯著差異。所有三個測試（i至iii）都進行了三次（分別為前期、中期和後期評估），間隔6週。參與者需要記錄每天的補充劑攝取情況，並每四週報告進展。

統計分析。計算所有測試在猴頭菇組和安慰劑組的平均值和標準差。統計分析如下：（i）從每個組獲得的MMSE、Benton視覺保留測試和S-PA結果，在12週期間進行的時間點之間進行比較（分為前期、中期和後期評估）。我們使用成對t檢驗進行分析，並通過應用Bonferroni方法調整P值，以考慮多重性。我們根據P = 0.05的統計顯著性判斷它們的差異。此外，當它小於0.10時，我們認為它們具有顯著差異的趨勢。（ii）接下來，比較這些測試在猴頭菇組和安慰劑組之間的結果。通過使用非配對t檢驗，我們根據上述提到的P = 0.05和0.10的統計顯著性判斷它們的差異。

結果

我們從所有34名參與者中排除了三人的結果。其中兩個受試者被排除，因為我們無法對他們進行後測評估。另一個被忽略的原因是該受試者在MMSE中的初始值異常：分數低於24。因此，我們分析了31名參與者的數據，其中猴頭菇組包括6名男性和10名女性受試者，安慰劑組包括5名男性和10名女性受試者。他們都年滿50歲。在60歲之後，患有認知功能障礙的可能性增加；調節每個組的平均年齡至關重要。兩組的平均年齡分別為61.8（猴頭菇組，SE = 1.7）和60.8（安慰劑組，SE = 2.2）。統計分析表明，兩組之間的年齡沒有顯著差異，P值為0.732。猴頭菇組的16名參與者在試驗期間服用了總補充劑的99.6%，安慰劑組的15名參與者服用了98.1%的補充劑，表明該研究中的受試者在實驗期間幾乎服用了所有補充劑。

首先，我們比較了猴頭菇組和安慰劑組之間MMSE、Benton視覺保留測試和S-PA的初始值。在所有這些測試中，我們都沒有發現兩組之間存在任何顯著差異。因此，我們認為這兩組在這些測試中具有幾乎相似的特性。

迷你精神狀態檢查（MMSE） MMSE被廣泛用於癡呆症的診斷，通過口頭檢查進行。兩組的總分隨著時間的推移而增加，但只有猴頭菇組在比較前期/中期測試和前期/後期試驗時顯示出顯著增加（表1）。

猴頭菇組的分數始終高於安慰劑組的分數。後期試驗的總分顯著不同，而“對時間的定向”值有顯著差異的趨勢（表1）。這些結果表明，攝取猴頭菇使這些測試的結果更好。

如前所述，認知功能受損的可能性與年齡密切相關。為了獲得更明確的關係，我們進行了年齡修正並通過重複的協變分析（ANCOVA）比較了兩組的時間變化（圖1）。結果顯示，兩組之間在測試時間過程中存在顯著交互作用，P值為0.029。因此，我們得到了明確的結果，即攝取猴頭菇補充劑可以改善具有正常MMSE值的人的認知功能。

圖1 在12周內，攝取猴頭菇對MMSE分數的影響。 猴頭菇組和安慰劑組MMSE總分數值的變化。在年齡修正後，進行了重複協變分析（ANCOVA）。計算出這些組與時間過程之間的交互作用為P = 0.029，表明兩組之間存在顯著差異。

Benton視覺保留測試 該檢查主要檢查視覺認知能力。我們分析了同樣31名參與者的數據。在每個組中，他們在試驗過程中都沒有顯示出任何顯著變化，如表2所示。他們也沒有在兩組之間的測試中發現任何差異。

圖2 在攝取猴頭菇12周後，猴頭菇組和安慰劑組的S-PA測試百分等級排名變化。 在測試期間，兩組之間都沒有顯著變化。

標準口頭配對聯想學習測試（S-PA）
通過傾聽進行的S-PA評估單詞的短期記憶。猴頭菇組的初始值略高於安慰劑組，隨著實驗進行，兩組數值趨於接近（圖2）。兩組都沒有統計學上顯著的變化（P < 0.100），兩組之間也沒有顯著差異（表3）。因此，我們沒有從測試中發現猴頭菇攝入的明顯效果。

討論

含有猴頭菇的中國傳統藥物被認為是各種疾病的藥物，包括癌症和自體免疫疾病（15）。在這裡，我們證實了HE補充劑的長期攝取，為期12周，對改善認知功能，特別是在MMSE中，具有顯著的效果。值得注意的是，在我們的實驗中，只有少數參與者無法繼續實驗直到最後的評估。這表明我們的測試是適當進行的，並且這些結果具有很高的可靠性。

在這項研究中，我們選擇了具有正常認知功能的參與者。需要更多的研究來確定口服HE對於嚴重認知障礙的患者是否也有效。然而，值得注意的是，猴頭菇不僅防止了短期記憶的惡化，而且還在MMSE中改善了認知功能。這表明猴頭菇有可能幫助成年大腦神經網路的再生。儘管是否有神經元在人類成年大腦中再生仍在討論中（36），但是預計大腦中神經幹細胞的外移會成為痴呆症新的治療方法（42）。由於某些蛋白質在突觸中的泛素化調節突觸通信（37, 41），因此猴頭菇可能不助於神經再生，但它可能通過調節它們通過泛素化的反應來促進現有突觸之間的傳輸。需要進一步的生化研究，它們將對新的神經再生治療的開發提供極大的線索。

猴頭菇包含許多刺激人體健康的化學物質（26）。Hericenones被報導可以在星形膠質細胞中激活NGF的合成（17–19）。從星形膠質細胞中釋放的NGF傳遞到神經細胞中，並且對大腦神經細胞的存活是必需的（11–13）。這得到了一些報告的支持，顯示星形膠質細胞有助於中樞神經系統中的神經再生（2）。NGF是一種神經肽，無法穿越血腦屏障，並且也容易被肽酶消化。最近，人們期望在大腦中注射NGF對帕金森病有效（1, 3–5）。然而，直接向人腦注射NGF具有一定的風險。因此，通過口服HE激活星形膠質細胞的NGF合成是目前為止防止痴呆症的安全和便捷的療法。

Hericenones有不同的類型。雖然大部分的Hericenones都顯示對星形膠質細胞中的NGF生物合成有刺激活性，但是Hericenone B已經被報導可以防止血栓形成，並且被認為對防止腦血管障礙有效（29）。這種功能也可能對改善認知功能有貢獻，因為腦血流被認為是痴呆症的一個重要因素。

對於改善認知功能，猴頭菇的其他有效化學物質是erinacines，它們也在體外和中樞神經系統中刺激NGF的合成（9, 20, 23–25, 35）。已經研究了Hericenones和Erinacines的總化學合成（22），然後我們可以通過總的化學合成獲得這些化學物質的一些種類，例如Hericenone A、B、I等，而不需要從蘑菇中提純。雖然Hericenones在蘑菇的結實體中豐富，而Erinacines主要包含在菌絲體中。因此，我們認為我們的研究中的改善主要可能是由於Hericenones，因為我們的研究中的猴頭菇補充劑是由子實體製成的。然而，Mori等人對存在其他在油中可溶的化學物質，刺激NGF產生（28）提出了爭議。β-葡聚糖也豐富地存在於蘑菇中（8）。其降低膽固醇的效果降低了心臟病的風險。此外，它通過與β-葡聚糖受體，例如dectin-1和CR3結合，激活天然免疫細胞，如巨噬細胞和樹突狀細胞，具有抗腫瘤效果（31）。這與來自猴頭菇提取物激活巨噬細胞產生抗腫瘤效果的報告相吻合（21）。巨噬細胞不僅在先天免疫系統中起重要作用，而且在神經再生過程中也起重要作用（32, 33）。因此，免疫激活也可能參與改善認知功能。我們推測猴頭菇中含有的這些各種化合物對大腦神經網路有多重影響，並改善認知功能。

本文翻譯自論文 Saitsu, Y., Nishide, A., Kikushima, K., Shimizu, K., & Ohnuki, K. (2019). “Improvement of cognitive functions by oral intake of Hericium erinaceus."
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